中國科學(xué)院微生物研究所團(tuán)隊(duì)與英國牛津大學(xué)、臺灣長庚醫(yī)院等單位合作于2018年11月26日在國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Microbiology》（自然-微生物學(xué)）上發(fā)表題為“Structure?function analysis of neutralizing antibodies to H7N9 influenza from naturally infected humans”的文章。該研究揭示自然感染病人體內(nèi)針對H7N9禽流感中和抗體的保護(hù)機(jī)制，對于研制疫苗和防控H7N9禽流感疫情具有重要意義。

2013年中國首次出現(xiàn)了人感染H7N9禽流感病毒的病例，曾一度引發(fā)全國各地人們對禽流感特別是H7N9的恐慌。2013年以來，H7N9在我國持續(xù)存在、傳播并在多個地區(qū)引起疫情，特別是2016-17年的第5波疫情中，因其流行特征和生物學(xué)特性較過去發(fā)生了較大改變, H7N9高致病性病毒迅速進(jìn)化，對公共健康和社會經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了巨大威脅，尤其需警惕該病毒可能通過基因重配或進(jìn)一步突變演變成為引起流感大流行的病毒。血凝素（Hemagglutinin，HA）蛋白是流感病毒負(fù)責(zé)受體識別及膜融合的重要表面糖蛋白，是體內(nèi)中和抗體的重要靶標(biāo)和疫苗研制的重要免疫抗原。此前，人們對于人體自然感染H7N9后所產(chǎn)生中和抗體保護(hù)機(jī)制認(rèn)識十分有限。

研究團(tuán)隊(duì)從2013-14年中國臺灣地區(qū)4例（患者L, K, Z, W）輸入性H7N9感染病例入手，采集康復(fù)病人的血清，發(fā)現(xiàn)病人血清能夠?qū)�H1，H3亞型毒株和2013年H7N9毒株進(jìn)行有效中和，但是對2016-17年H7N9毒株的中和活性降低，有些毒株（A/Taiwan/1/2017和A/Guangdong/8H324/2017）甚至不能中和（圖1），提示H7N9疫苗研制需進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整和更新。

為進(jìn)一步探究H7N9感染后機(jī)體所產(chǎn)生中和抗體的作用廣度和效能，研究團(tuán)隊(duì)分離康復(fù)病人的外周血單核細(xì)胞，用抗原特異性B細(xì)胞分選和單細(xì)胞克隆技術(shù)鑒定出了254株抗體（表1）。發(fā)現(xiàn)其中73株對H7蛋白有反應(yīng)性，這73株抗體可以進(jìn)一步分成兩類：一類是能交叉結(jié)合H3和H7亞型的抗體有28株，其中只有兩株抗體能夠中和H7N9病毒，另外一類是H7特異性結(jié)合抗體45株，其中15株抗體能夠中和H7N9病毒。這些結(jié)果表明H7特異性中和抗體在體內(nèi)起到主要保護(hù)作用。同時研究團(tuán)隊(duì)對這些中和抗體進(jìn)行了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)其中3株抗體（L4A-14, L3A-44, L4B-18）能夠有效中和多種H7N9毒株，其中效果和廣譜性最好的是L4A-14，并在動物模型上證明它能有效預(yù)防和治療2013年和2016-17年H7N9流行毒株的感染。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法解析了3株中和抗體（L4A-14, L3A-44, L4B-18）與H7蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示3株抗體都作用于HA蛋白頭部的受體結(jié)合區(qū)域（圖2），通過阻止病毒與受體結(jié)合，從而抑制病毒入侵而起到中和保護(hù)作用。其中L3A-44和L4B-18的結(jié)合表位比較相似，對HA蛋白受體結(jié)合區(qū)域L226Q突變和150-loop區(qū)域的糖基化都比較敏感；而L4A-14的表位在2016-17年H7N9毒株中較為保守，只對HA蛋白150-loop區(qū)域的糖基化比較敏感（圖3）。

該研究不僅為開發(fā)人感染H7N9禽流感治療手段提供了方向和理論基礎(chǔ)，同時也為H7N9疫苗的研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。未來研究團(tuán)隊(duì)將著手推進(jìn)臨床治療性抗體開發(fā)和疫苗研發(fā)等重點(diǎn)工作。

臺灣長庚醫(yī)院Kuan-Ying A. Huang、英國牛津大學(xué)Pramila Rijal、中國科學(xué)院微生物研究所和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生江海海、英國牛津大學(xué)和北京地壇醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生王蓓蓓為論文共同第一作者，臺灣長庚醫(yī)院Kuan-Ying A. Huang博士、中國科學(xué)院微生物研究所高福院士和施一研究員以及牛津大學(xué)Alain Townsend教授為論文共同通訊作者。本研究得到了Townsend-Jeantet慈善信托基金、臺灣長庚醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目、人感染H7N9禽流感應(yīng)急防控研究項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和國家傳染病科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。