1927年4月12日和7月15日，蔣介石、汪精衛(wèi)先后在南京和武漢發(fā)動(dòng)“清共”行動(dòng)后，在漢口召開(kāi)了臨時(shí)政治局常委會(huì)議，決定利用共產(chǎn)黨掌握和影響下的國(guó)民革命軍在南昌舉行起義，并指派周恩來(lái)為起義領(lǐng)導(dǎo)機(jī)關(guān)前敵委員會(huì)書(shū)記。

7月27日，周恩來(lái)在南昌召開(kāi)了有朱德、劉伯承、惲代英、彭湃、葉挺、聶榮臻以及江西黨組織負(fù)責(zé)人參加的重要會(huì)議，成立了以劉伯承為參謀團(tuán)長(zhǎng)，周恩來(lái)、葉挺、賀龍為委員的參謀團(tuán)，下設(shè)起義軍總指揮部，由賀龍任總指揮，葉挺任前敵總指揮。

8月1日凌晨2時(shí)，周恩來(lái)、朱德、賀龍、葉挺、劉伯承等各指揮的各個(gè)起義軍向駐守南昌的軍隊(duì)發(fā)動(dòng)進(jìn)攻，經(jīng)過(guò)四個(gè)多小時(shí)的激戰(zhàn)，殲敵大概3000余人，繳獲槍支大概5000余支，子彈大概100萬(wàn)余發(fā)，大炮數(shù)門(mén)，占領(lǐng)了南昌城。當(dāng)天上午，在南昌舉行了中央委員、各省區(qū)特別市和海外各黨部代表聯(lián)席會(huì)議，通過(guò)了《中央委員宣言》，成立了由宋慶齡、周恩來(lái)、賀龍、葉挺、朱德等25人組成的中國(guó)革命委員會(huì)，通過(guò)了《八一起義宣言》等文件，提出了“帝國(guó)主義”、“新舊軍閥”、“實(shí)行耕者有其田”等革命口號(hào)和政綱。同時(shí)對(duì)起義部隊(duì)進(jìn)行了整編，仍沿用國(guó)民革命軍第二方面軍番號(hào)，以賀龍兼代總指揮。因敵以重兵進(jìn)攻南昌，中共前委決定根據(jù)的預(yù)定計(jì)劃，起義部隊(duì)于8月3日至6日先后撤離南昌，揮師南下，取道臨川、宜黃、廣昌，直奔廣東潮汕地區(qū)。

起義部隊(duì)在江西瑞金、會(huì)昌打垮了反動(dòng)軍隊(duì)的堵截，然后經(jīng)過(guò)福建的長(zhǎng)汀、上杭和廣東的大浦，于9月下旬占領(lǐng)了潮州、汕頭，主力部隊(duì)經(jīng)揭陽(yáng)向湯坑西進(jìn)。10月初，西進(jìn)部隊(duì)和留守潮汕的部隊(duì)遭到優(yōu)勢(shì)敵軍的圍攻，起義部隊(duì)大部分被打散，一部分突圍到了海陸豐，與當(dāng)?shù)氐霓r(nóng)民武裝會(huì)合;另一部分由朱德、陳毅率領(lǐng)經(jīng)贛南、粵北轉(zhuǎn)入湘南，開(kāi)展游擊戰(zhàn)爭(zhēng)。1928年1月在湘南地方黨組織和農(nóng)民武裝的配合下，在宜章舉行了“年關(guān)起義”。由于遭到優(yōu)勢(shì)敵軍的“協(xié)剿”，起義部隊(duì)和農(nóng)民武裝撤出湘南，于同年4月到達(dá)井岡山與毛澤東率領(lǐng)的部隊(duì)勝利會(huì)師，組成中國(guó)工農(nóng)革命軍第四軍，后改稱(chēng)工農(nóng)紅軍第四軍。